quarta-feira, 15 de abril de 2009

Fibromialgia 6: Patogenia

1. Fatores predisponentes versus fatores desencadeantes

A origem da fibromialgia está relacionada à interação de fatores genéticos, neuroendócrinos, psicológicos e distúrbios do sono (MOLDOFSKY, 1989 a, b; YUNUS et al, 1992 a, b). As alterações nos mecanismos de percepção de dor atuam como fator que predispõe o indivíduo à fibromialgia, frente a processos dolorosos, a esforços repetitivos, à artrite crônica, a situações estressantes como cirurgias ou traumas, processos infecciosos, condições psicológicas e até retirada de medicações, como corticosteróides (Boissevain & MC Cain, 1991; Goldenberg, 1991, yunus, 1994).

Quanto aos processos infecciosos, destacam-se os virais (Buchwald et al., 1987), em especial os agudos (Moldofsky, SASKIN, LUE, 1988) e os estados pós-virais (Whelton, et al., 1988). A presença de fibromialgia foi verificada em 29% dos pacientes acometidos pelo vírus da imunodeficiência adquirida (BUSKILA et al., 1990), tendo sido relatados casos isolados de associação com parvovirose-B19 (LEVENTHAL, NAIDES, FREUNDLICH, 1991), e ainda a associação entre a doença de Lyme e alguns casos de fibromialgia (SIGAL, 1990 ). Na literatura nacional foi descrita a presença de altos títulos de anticorpo IgG anti-vírus de Epstein-Barr em 50% dos soros de pacientes fibromiálgicos (FELDMAN POLLAK, 1990). Apesar de diversas pesquisas neste sentido, ainda não foi possível se estabelecer uma relação causa-efeito entre os processos infecciosos e a fibromialgia.

Não se pode afirmar que a fibromialgia seja uma condição psiquiátrica primária, porém fatores psicológicos apresentam atuação importante em alguns pacientes (GOLDENBERG, 1989 , HUDSON & POPE, 1989; YUNUS et al, 1991). Apesar das alterações bioquímicas observadas na fibromialgia e também em condições psiquiátricas (tais como a deficiência de serotonina e noradrenalina na depressão), os mecanismos fisiopatogênicos envolvidos podem ser diferentes. Parece ser mais aceitável que os distúrbios psicológicos como a ansiedade, depressão e estresse sejam secundários à condição dolorosa crônica, atuando sobre esta condição como fatores de retro-alimentação positiva (YUNUS, 1994).

2. Mecanismos biofisiológicos

Doenças crônicas, como as artropatias inflamatórias, devem, muitas vezes, ser encaradas dentro de um contexto biopsicossocial (ENGEL, 1977), uma vez que não existe um processo biológico único envolvido em sua origem, no entanto, evidências de lesão tecidual estão presentes. O termo "síndromes disfuncionais" foi proposto por YUNUS (1994), para melhor compreender os mecanismos biofisiológicos envolvidos em síndromes crônicas nas quais não se detecta lesão tecidual. Pela denominação "mecanismos biofisiológicos" entende-se a natureza de uma determinada entidade clínica, suas causas, processos e conseqüências. Este modelo integrado é o que melhor se aplica ao estudo da fibromialgia.

Os mecanismos biofisiológicos da fibromialgia podem ser divididos em periféricos e centrais.

2.1 - Mecanismos periféricos

A - Anormalidades musculares

A suspeita de eventuais alterações estruturais nas fibras musculares data do início do século, com os trabalhos de STOCKMAN (1904), não tendo sido comprovados os achados inflamatórios. Os estudos sobre a estrutura e função do tecido muscular, na fibromialgia, chegaram a conclusões variáveis, sendo muitos deles não controlados quanto à atividade física dos pacientes avaliados. Alguns desses achados, descritos em microscopia óptica e eletrônica, apontaram para a atrofia de fibras musculares tipo II, fibras reticulares, edema focal, alterações no conteúdo lipídico celular e de glicogênio e alterações mitocondriais (Bengtsson & Henriksson, 1989; Yunus & Kalyan-Raman, 1989). Também foram descritas alterações na microcirculação acarretando hipóxia de fibras (Yunus & KALYAN-RAMAN, 1989). As alterações metabólicas decorrentes de insuficiência de oxigenação de músculos e tecido conjuntivo, levariam a redução no teor energético do tecido muscular (Bengtsson, Henriksson, Larsson, 1986), o que poderia explicar a fadiga frente a esforços físicos na fibromialgia. Assim sendo, esta fadiga seria devida à menor capacidade de esforço muscular das fibras musculares submetidas à hipóxia, o que resultaria em espasmo muscular e dor (Bengtsson & Henriksson, 1989). O exame eletromiográfico não revelou perda de unidades motoras, degeneração de fibras ou aumento da atividade elétrica relacionada ao aumento do tônus muscular (ZIDAR et al, 1990).

B - Mecanismos nosciceptivos e neurovasculares

Receptores nosciceptivos estão presentes na pele e músculos e enviam seus impulsos ao corno posterior da medula espinal através de fibras não mielínicas do tipo C. Por meio dos tractos espinais ascendentes estes estímulos chegam ao sistema nervoso central atuando sobre o hipotálamo e o córtex somatossensorial, que interpretam o estímulo doloroso. A estimulação simpática resultante deste processo acarreta hiperreatividade neurovegetativa cutânea, contraturas e descondicionamento muscular.

O modelo fisiopatológico para a fibromialgia, proposto por BENNET em 1989, baseia-se neste mecanismo de geração e manutenção de dor. Alterações microcirculatórias, microtrauma em musculatura esquelética e distúrbios do sono, atuariam em indivíduos predispostos, como fatores desencadeantes, estimulando nosciceptores cutâneos e musculares. A resposta a este estímulo doloroso seria a inatividade , o que agravaria o descondicionamento muscular, tornando estas estruturas mais propensas aos microtraumas. As junções musculotendinosas, correspondentes aos pontos dolorosos da fibromialgia, seriam as mais vulneráveis devido ao elevado índice esforço / área que sobre elas atua. Estariam envolvidos neste processo a redução dos níveis de serotonina e endorfinas e o aumento dos níveis de substância P. O aumento da atividade adrenérgica central e periférica descrita na fibromialgia (TRAVELL & SIMONS, 1983), potencializada por estímulos ambientais e psicológicos, atuaria na redução do fluxo sanguíneo em tecido muscular e conjuntivo, o que pode ser confirmado por estudos radioisotópicos (Bennett et al., 1989). O vasoespasmo em tecido muscular e cutâneo parece ser um fator importante na fibromialgia, e foi descrita melhora na sintomatologia após bloqueio simpático regional (Bengtsson & Bengtsson, 1988). O fenômeno de Raynaud, por sua vez, poderia também ser explicado neste contexto (Bennett et al., 1991), uma vez que se observa elevação no nível de receptores alfa-2 adrenérgicos na superfície das plaquetas, à semelhança do que é descrito na síndrome de Raynaud primário.

Atualmente, tem se dado grande destaque à substância P, neuropeptídeo encontrado em elevadas concentrações nas lâminas 1 e 2 dos tractos dorsais (assim como vários outros neuropeptídeos: neurocininas, colecistoquinina, polipeptídeo vasoativo intestinal, somatostatina, fator liberador de corticotrofina, arginina vasopressina, fator liberador de gastrina e angiotensina). A substância P é liberada frente a estímulos mecânicos, enquanto que a somatostatina frente a estímulos térmicos. Grande quantidade da substância P, sintetizada no cornodorsal da medula espinal, é transportada antidromicamente para as terminações nervosas das fibras aferentes de condução dolorosa. Esta liberação antidrômica de substância P favorece a reação tríplice cutânea, como a que se observa na fibromialgia, ao leve atrito da pele (Almay et al., 1988; VAEROY, HELLE, TERENIS,1988), ou à injecção intradérmica de capsaicina, substância que estimula a liberação de substância P dos terminais nervosos aferentes (LITTLEJOHN, WEINSTEIN, HELME, 1987).

Outros estudos apontam para o fato que pacientes fibromiálgicos apresentariam elevada liberação de histamina no tecido cutâneo e muscular, frente a estímulos dolorosos (Goldenberg, 1987; RUSSEL, 1989). A ativação de fibras nosciceptivas periféricas, por meio de percussão cutânea ou produção de dermografismo, é mais acentuada na fibromialgia do que em controles normais (Littlejohn, Weinstein, Helme, 1987).

2.2 - Mecanismos centrais

A - Distúrbios da função mental

Os estudos quanto à avaliação psiquiátrica dos pacientes com fibromialgia são controversos e muitos dos dados apontam para seqüelas psicológicas resultantes do processo crônico de dor (BIRNIE et al., 1991). A tendência atual é interpretar os distúrbios da função mental como uma das faces de expressão da fibromialgia. Alguns autores consideram esta entidade como uma variante da síndrome depressiva (BLUMER & KLERMAN, 1982), outros como um "distúrbio de espectro afetivo" (HUDSON & POPE, 1989), em função de sua associação, não só com a síndrome da fadiga crônica, enxaqueca, cólon irritável, mas também com a depressão, síndrome do pânico, bulimia, dentre outras desordens do comportamento. Este enfoque poderia explicar o fato de a fibromialgia, assim como as outras entidades acima citadas, beneficiarem-se do uso de medicações antidepressivas (BENNET, 1993).

B - Alteração de mecanismos neuroendócrinos

É bem a conhecida a interação entre os mecanismos neuroendócrinos envolvidos no ciclo vigília-sono e o sistema imune (MORGANE, 1981; MORLEY, KAY, SALOMON, 1987). A constatação que indivíduos com fibromialgia apresentam alterações no ciclo vigília-sono deu margem a estudos sobre a alteração dos ritmos biológicos, como o da secreção de neuro-hormônios (RUSSEL, 1989). Dentre eles destaca-se o cortisol, a serotonina, a prolactina e a somatomedina C. Em 1989, MC CAIN & TILBE observaram que a variação dos níveis de cortisol plasmático era menor na fibromialgia do que na artrite reumatóide ou em indivíduos normais. Já RUSSEL et al. (1989) acreditam que o triptofano e mais nove aminoácidos têm sua concentração plasmática reduzida na fibromialgia e ainda que existe uma maior afinidade na ligação da imipramina aos receptores em plaquetas (RUSSEL et al., 1992). O triptofano é o precursor da serotonina, sendo também um importante neurotransmissor envolvido no estágio 4 do sono, assim como na condução pelos tractos descendentes da dor (JONES, 1989; JACOBSEN et al., 1991). A imipramina liga-se especificamente aos receptores de serotonina das plaquetas, sendo que na fibromialgia, em função dos baixos níveis séricos da serotonina, estes receptores serotoninérgicos supersensibilizados apresentar-se-iam em densidade aumentada. Também tem sido descrito, na fibromialgia, uma resposta hiperprolactinêmica após estimulação com hormônio liberador de tireotrofina (FERRACCIOLI et al., 1990). Chamam a atenção os estudos de BENNET etal. (1992), que observaram baixos níveis séricos de somatomedina C (peptídeo relacionado ao hormônio de crescimento) que apresenta ação anabolizante sobre o tecido muscular. Mais de 80% do hormônio de crescimento é produzido durante o estágio 4 do sono, e na fibromialgia a intrusão de ondas alfa ocorre predominantemente nos estágios de ondas lentas (MC CAIN & TILBE, 1989).

C - Aumento da percepção de dor

Tem-se observado que os indivíduos com fibromialgia, além de apresentarem os característicos pontos dolorosos, apresentam também aumento da sensação dolorosa em pontos ditos controle (QUIMBY, BLOCK, GRATWICK, 1988; SCUDDS et al., 1987). Em 1978, MOLDOFSKY & WARSH foram os primeiros a sugerir que anormalidades no metabolismo da serotonina são relevantes na fibromialgia. Observaram uma relação entre a sintomatologia e baixos níveis séricos de triptofano. A entrada do triptofano no sistema nervoso central é dependente de sua concentração relativa em relação aos outros aminoácidos neutros do plasma. A análise do líquor em indivíduos com fibromialgia revela baixo nível de ácido 5-hidroxindolacético, o metabólito cerebral do triptofano (RUSSEL et al., 1992). Na fibromialgia o nível plasmático do triptofano seria normal, sendo que o transporte plasmático é que estaria diminuído em relação a outros aminoácidos (YUNUS et al., 1992 a). Finalmente, a substância P apresenta-se aumentada no líquor de pacientes com fibromialgia (VAEROY et al., 1988).

A deficiência de serotonina, em particular, está implicada nas síndromes dolorosas periféricas e centrais, levando a hiperalgesia. Além disto, a serotonina e outras aminas biogênicas alteram a função dos macrófagos, ativam as células citotóxicas e atuam em musculatura lisa, inclusive a dos vasos, mecanismo que pode participar dos fenômenos vasoativos e da síndrome do cólon irritável presentes na fibromialgia (BENNET, 1993). A liberação de substância P, por sua vez, é influenciada pela serotonina e a sua deficiência, quer no sistema nervoso periférico, quer no central, acarreta alterações na percepção de estímulos sensitivos normais (VAEROY et al., 1988; RUSSEL, 1989). A interleucina 2, substância que em altas doses inibe a sensação dolorosa, também apresenta secreção diminuída na fibromialgia. Baseados no fato de a serotonina ser sintetizada principalmente no núcleo da rafe do tronco encefálico, alguns autores sugerem que a deficiência relativa deste neurotransmissor acarrete distúrbios do sono, além de depressão e mecanismos de amplificação dolorosa (Morgane, 1981; Moldofsky, 1989 b; Yunus et al., 1991). Nas situações em que ocorre depleção de serotonina, observa-se a diminuição do sono não REM e o aumento das queixas dolorosas, psicossomáticas e depressivas (WARE, RUSSEL, CAMPOS, 1986).

D - Distúrbios do sono

O estudo do sono na fibromialgia recebeu especial destaque a partir da década de 70, uma vez que substâncias endógenas, possivelmente relacionadas com dores musculoesqueléticas como a serotonina, as catecolaminas, o cortisol, a prostaglandina E2, a interleucina 1, dentre outras, acham-se envolvidas no ciclo vigília-sono. A partir do conceito de normalidade do padrão eletrofisiológico do sono compreendem-se as alterações observadas na fibromialgia.

D.1 - Padrões eletrofisiológicos do sono

O sono é uma função biológica ativa e complexa, variável em termos de padrões eletrofisiológicos. Durante o período de sono normalmente ocorrem de 4 a 6 ciclos bifásicos, com duração de 90 a 100 minutos cada, cada um deles composto por duas fases distintas. A primeira, chamada não REM ("rapid eye movement"), com duração de 45 a 85 minutos, na qual não se observam os movimentos oculares rápidos e a segunda, REM, que dura de 5 a 45 minutos, na qual estes movimentos são observados.

São três os parâmetros fisiológicos básicos utilizados para definir os estágios do sono: o eletroencefalograma (EEG), o eletroculograma (EOG) e o eletromiograma (EMG) realizado no mento. Outros parâmetros, que também podem ser investigados durante o sono, dependendo da natureza da pesquisa são: eletrocardiograma (ECG), funções respiratórias, temperatura, ereção peniana, bem como o efeito de diversos estímulos sobre o sono. O polissonograma constitui o registro gráfico simultâneo dos eventos eletrofisiológicos do sono, sendo que sua padronização metodológica e interpretativa foi estabelecida em 1968 por RECHTSCHAFFEN & KALES, que definiu os estágios do sono como se segue: Vigília ou estágio 0 - O traçado do EEG se caracteriza por ondas rápidas, de baixa amplitude que indicam alto grau de atividade dos neurônios corticais, em especial dos órgãos sensitivos. O padrão do sono é dessincronizado e predominam as ondas beta, cuja freqüência é maior do que 13 ciclos / segundo (cps). Observam-se ainda rápidos movimentos oculares aleatórios, pestanejamento e tônus muscular acentuado. Quando os olhos são fechados, observam-se variados graus de atividade alfa (8 - 13 cps.), grafoelemento que corresponde ao estado de vigília em relaxamento. Após 5 a 15 minutos no leito, o indivíduo alcança o primeiro estágio do sono, sendo o período de tempo entre o ato de deitar-se e o de adormecer denominado de latência do sono.

Estágio 1 - (4 a 5% do sono total) Transição entre o estado de vigília e o sono. As ondas alfa vão sendo substituídas por ondas de baixa voltagem com freqüência teta (4 a 8 cps.). Observam-se surtos de ondas de alta voltagem (50 a 75V) e freqüência de 2 a 7 cps. nas porções finais deste estágio, bem como ondas agudas do vértice. Os olhos apresentam lentos movimentos pendulares e, cessados os movimentos da vigília, o EMG registra redução no tônus muscular.

Estágio 2 - (45 a 55% do sono total) Ocorre a sincronização da atividade elétrica cerebral, que reflete a diminuição no grau da atividade dos neurônios corticais. Este estágio caracteriza-se pela presença de fusos de sono (ondas sigma de alta amplitude e freqüência de 12 a 14 cps.) e complexos K, que são ondas de alta amplitude, duração maior que 0.5 segundos, com uma fase negativa aguda e uma fase positiva mais lenta. A freqüência de base é mista, predominando um ritmo teta e podem ser observadas ondas delta (freqüência menor que 4 cps., amplitude de 75 V e duração de 0,5 segundos) em até 20% do traçado. Lentos movimentos oculares ainda podem ser observados e o tônus muscular se mantém mais baixo.

Estágio 3 - (4 a 6% do sono total) Geralmente encontra-se combinado ao estágio 4, com o qual determina o chamado sono profundo ou de ondas lentas. Ondas delta de alta amplitude e baixa freqüência (2 cps., 75 V) constituem 20 a 50% do traçado. Os movimentos oculares são raros e o tônus muscular vai, progressivamente, diminuindo.

Estágio 4 - (12 a 15% do sono total) As ondas delta de alta amplitude e baixa freqüência correspondem a mais de 50% do traçado, por vezes dominando-o por completo. O organismo se mantém praticamente imóvel, estando o tônus músculo-esquelético bastante rebaixado.

Sono REM - (20 a 25% do sono total) Também chamado de sono dessincronizado ou de ondas rápidas pois o EEG apresenta ondas de baixa amplitude e freqüência mista 2 a 7 cps. que se assemelham às encontradas no estágio 1, bem como ondas em dente de serra na região frontal e no vértice. Também é chamado de sono paradoxal, pois neste estágio observa-se elevada atividade e metabolismo do SNC, apesar do indivíduo estar em sono profundo, em máxima hipotonia da musculatura esquelética, exceto por ocasionais contraturas musculares em cinturas e face. Os olhos apresentam rápidos movimentos rítmicos característicos, havendo intensa atividade do sistema visual. Também é designado sono onírico, uma vez que é, neste estágio do sono em que ocorre a maior parte dos sonhos.

Com a progressão dos ciclos de sono observa-se uma redução na duração dos períodos de sono de ondas lentas (em especial do estágio 4) e um aumento nos períodos de estágio REM.

COBLE, KUPFER, TASKA, KANE, em 1984, publicaram o primeiro estudo das diferenças no padrão polissonográfico de acordo com a idade. Estudaram 43 crianças entre os 6 e 12 anos de idade, salientando a importância da noite de adaptação ao laboratório de sono para a obtenção de dados confiáveis. Observaram que com o crescimento ocorre um declínio na porcentagem do estágio 4 (18% do sono total no grupo de 6 a 7 anos e 14% no grupo de 10 a 11 anos), assim como na contagem de ondas delta entre o grupo de 8 a 9 anos e o maior que 12 anos. A duração do sono REM manteve-se estável, entre 20 e 22% do sono em todas as crianças, verificando-se uma tendência estatisticamente não significante em reduzir a latência REM e o número de ciclos de sono (de 5 para 4).

D.2 - DISTÚRBIOS DO SONO NA FIBROMIALGIA

A intrusão de ondas alfa durante o sono foi inicialmente descrita em 1973 por HAURI & HAWKINS que denominaram este fenômeno de padrão alfa-delta pois acreditaram que ocorria apenas durante o sono de ondas lentas.

Os primeiros estudos sobre o sono na fibromialgia datam de 1975, quando Moldofsky et al. observaram um padrão de sono caracterizado pela intrusão de ondas alfa durante os estágios 2, 3 e 4 do sono, manifestando-se em aproximadamente 60% do sono não REM e desaparecendo durante os períodos de sono REM. As ondas alfa, que ocorrem durante o sono não REM, apresentam freqüência de 7.5 a 11 cps., sendo mais lentas que as ondas alfa do despertar fisiológico (8 a 13 cps). Além disto, predominam nas áreas frontal e pré-frontal e não na região occipital como as ondas alfa do despertar (HAURI & HAWKINS, 1973; SCHEULER et al., 1990). Este padrão, considerado como indicativo de distúrbio do despertar fisiológico, é referido pelos pacientes como um estado de vigília durante o sono, ou como um sono não restaurador e superficial, durante o qual ocorrem despertares frente a leves estímulos. Essas alterações foram associadas à fadiga e dores generalizadas, sintomas estes que desaparecem ao cabo de algumas horas após o despertar e retornam no final do dia (Moldofsky, 1989 b, SAMPAIO, 1991). Além disto, experimentalmente, a privação das fases profundas do sono não REM em voluntários normais, por meio de estímulos que induzem curtos despertares, pode acarretar fadiga matinal, manifestações fibromiálgicas, bem como positividade dos pontos padronizados (Moldofsky & SCARISBRICK, 1976). Esses dados levam a crer que o padrão de sono descrito pode favorecer manifestações fibromiálgicas em indivíduos predispostos sob o ponto de vista genético ou neuroendócrino.

A presença de intrusão de ondas alfa durante os estágios de ondas lentas do sono não REM na fibromialgia e fadiga crônica ainda é controvertida (LEVENTHAL et al., 1992; MANU, et al., 1992; NIELSEN, et al., 1992; YUNUS, MASI, ALDAG, 1989), tendo sido confirmada apenas por alguns autores de centros independentes (SIMMS et al., 1988; Scheuler et al., 1990; HORNE & SHACKELL, 1991; BRANCO, ATALAIA, PAIVA, 1994). Alguns destes estudos limitaram-se à apresentação em congressos e não foram publicados até o momento.

Deve-se considerar ainda que as ondas alfa têmporo-parietais observadas na fibromialgia apresentam uma freqüência superponível às ondas kappa (7 a 11 cps.), que podem ocorrer durante a vigília (CHAPMAN, ARMINGSTON, BRAGDON, 1962) ou durante o sono de ondas lentas (SEWITCH et al, 1978) em até 11 a 30% do sono (KENNEDY et al, 1949). Durante a vigília as ondas kappa estão relacionadas com o raciocínio, do tipo usado para resolver problemas aritméticos mentalmente, e também com a ansiedade (CHAPMAN et al., 1962). Estes autores, em estudo polissonográfico controlado de 11 pacientes com fibromialgia, observaram que a atividade de ondas kappa era mais proeminente que a atividade das ondas alfa durante o sono de ondas lentas, o que poderia explicar a sensação de intensa atividade mental durante o sono e a ansiedade que os pacientes com fibromialgia referem (HORNE & SHACKELL, 1991).

A presença de ondas alfa durante os estágios 2, 3,e 4 do sono não REM não ocorre exclusivamente na fibromialgia. Este padrão de sono pode estar presente na síndrome da fadiga crônica (Whelton et al., 1988), na síndrome dos movimentos periódicos de pernas (Moldofsky et al., 1984; YUNUS, MASI, ALDAG, 1989), na apnéia do sono (MOLONY et al., 1986) e na depressão (WARE, RUSSEL, CAMPOS, 1986). Estas condições, apesar de superficializarem o sono, são independentes da fibromialgia quanto à sua apresentação (LARIO et al., 1992). O padrão alfa-delta do sono também foi descrito em condições não correlatas à fibromialgia como a esquizofrenia, epilepsia de lobo temporal, síndrome urêmica, na vigência do uso crônico de drogas como imipramina, dexametasona e nos viciados em morfina (Hauri & Hawkins , 1973). Este padrão de sono pode também ser encontrado em até 15% dos indivíduos normais (MOLDOFSKY et al., 1975).